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重復給藥技術指導原則

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技術支持--藥物重復給藥毒性試驗技術指導原則

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一、概述 

    重復給藥毒性試驗是描述動物重復接受受試物后的毒性特征,它是非臨床安全性評價的重要內容。重復給藥毒性試驗可以:①預測受試物可能引起的臨床不良反應,包括不良反應的性質、程度、量效和時效關系、以及可逆性等;②判斷受試物重復給藥的毒性靶器官或靶組織;③如果可能,確定未觀察到臨床不良反應的劑量水平(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL);④推測第一次臨床試驗(First in Human, FIH)的起始劑量,為后續臨床試驗提供安全劑量范圍;⑤為臨床不良反應監測及防治提供參考。

本指導原則適用于中藥、天然藥物和化學藥物。


二、基本原則

    藥物安全性評價試驗必須執行《藥物非臨床研究質量管理規范》(GLP),藥物重復給藥毒性試驗是藥物研發體系的有機組成部分,試驗設計要重視與其他藥理毒理試驗設計和研究結果的關聯性,要關注同類藥物臨床使用情況、臨床適應癥和用藥人群、臨床用藥方案,還要結合受試物理化性質和作用特點,使得重復給藥毒性試驗結果與其他藥理毒理試驗研究互為說明、補充或/和印證。


三、基本內容 

(一)受試物

    中藥、天然藥物:受試物應采用能充分代表臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質量和安全性的樣品。應采用工藝路線及關鍵工藝參數確定后的工藝制備,一般應為中試或中試以上規模的樣品,否則應有充分的理由。應注明受試物的名稱、來源、批號、含量(或規格)、保存條件、有效期及配制方法等,并提供質量檢驗報告。由于中藥的特殊性,建議現用現配,否則應提供數據支持配制后受試物的質量穩定性及均勻性。當給藥時間較長時,應考察配制后體積是否存在隨放置時間延長而膨脹造成終濃度不準的因素。如果由于給藥容量或給藥方法限制,可采用原料藥進行試驗。試驗中所用溶媒和/或輔料應標明名稱、標準、批號、有效期、規格及生產單位。


    化學藥物:受試物應采用工藝相對穩定、純度和雜質含量能反映臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質量和安全性的樣品。受試物應注明名稱、來源、批號、含量(或規格)、保存條件、有效期及配制方法等,并提供質量檢驗報告。試驗中所用溶媒和/或輔料應標明名稱、標準、批號、有效期、規格和生產單位等,并符合試驗要求。

在藥物研發的過程中,若受試物的工藝發生可能影響其安全性的變化,應進行相應的安全性試驗。

化學藥物試驗過程中應進行受試物樣品分析,并提供樣品分析報告。成分基本清楚的中藥、天然藥物也應進行受試物樣品分析。


(二)實驗動物

    重復給藥毒性試驗通常采用兩種實驗動物,一種為嚙齒類,另一種為非嚙齒類。理想的動物應具有以下特點:①對受試物的代謝與人體相近;②對受試物敏感;③已有大量歷史對照數據,來源、品系、遺傳背景清楚。在重復給藥毒性試驗前應采用合適的試驗方法對實驗動物種屬或品系進行選擇。通常,嚙齒類動物首選大鼠、非嚙齒類動物首選Beagle犬,特殊情況下可選用其他種屬或品系動物進行重復給藥毒性試驗,必要時選用疾病模型動物進行試驗。

實驗動物應符合國家對相應等級動物的質量規定要求,具有實驗動物質量合格證明。

一般選擇正常、健康、性成熟動物,同性別體重差異應在平均體重的20%之內。

應根據試驗期限和臨床擬用人群確定動物年齡,一般大鼠為6~9周齡,Beagle犬6~12月齡,猴3~5歲,動物年齡應盡量接近,應注明開始給藥時動物年齡。

每個劑量組動物數,嚙齒類一般不少于15只/性別(主試驗組10只,恢復組5只),非嚙齒類一般不少于5只/性別(主試驗組3只,恢復組2只)。


(三)給藥方案

1. 給藥劑量:重復給藥毒性試驗原則上至少應設低、中、高 3個劑量組,以及1個溶媒(或輔料)對照組,必要時設立空白對照組和/或陽性對照組;高劑量原則上使動物產生明顯的毒性反應,低劑量原則上相當或高于動物藥效劑量或臨床使用劑量的等效劑量,中劑量應結合毒性作用機制和特點在高劑量和低劑量之間設立,以考察毒性的劑量-反應關系。

2. 給藥途徑:原則上應與臨床擬用途徑一致,如不一致則應說明理由。

3. 給藥頻率:原則上重復給藥毒性試驗中動物應每天給藥,特殊類型的受試物就其毒性特點和臨床給藥方案等原因,可根據具體藥物的特點設計給藥頻率。

4. 試驗期限:建議分階段進行重復給藥毒性試驗以支持不同期限的臨床試驗。試驗期限的選定可以根據擬定的臨床療程、適應癥、用藥人群等進行設計。一般重復給藥毒性試驗的試驗期限與所支持的臨床試驗及上市申請的關系詳見附錄(一)。


(四)檢測指標

    重復給藥毒性試驗應檢測指標詳見附錄(二)。此外,還應結合受試物的特點及其他試驗中已觀察到的改變或背景信息(如關于處方組成成分毒性的文獻報道等),在不影響正常毒性觀察和檢測的前提下增加合理的指標。實驗動物相關指標的歷史背景數據在重復給藥毒性試驗中具有重要的參考意義。

    在結束動物安樂死時進行一次全面檢測;當試驗期限較長時,應根據受試物的特點及相關信息選擇合適的時間點進行階段性檢測;試驗期間對瀕死或死亡動物應及時采集標本進行檢測,分析瀕死或死亡的原因;恢復期結束時進行一次全面的檢測。

    給藥前應對動物進行適應性飼養,嚙齒類動物應不少于5天,非嚙齒類動物不少于2周。在適應性飼養時,對實驗動物進行外觀體征、行為活動、攝食情況和體重檢查,非嚙齒類動物至少應進行2次體溫、血液學、血液生化學和至少1次心電圖檢測。 

    給藥期間,根據試驗期限的長短和受試物的特點確定檢測時間和檢測次數。原則上應盡早發現毒性反應,并反映出觀測指標或參數變化與試驗期限的關系。

    給藥結束,對主試驗組動物進行系統的大體解剖,稱重主要臟器并計算臟器系數;進行組織病理學檢查并出具完整的病理學檢查報告,如發現有異常變化,應附有相應的組織病理學照片。非嚙齒類動物     對照組和各給藥組主要臟器組織均應進行組織病理學檢查;嚙齒類動物對照組、高劑量組、尸檢異常動物應進行詳細檢查,如高劑量組動物某一組織發生病理改變,需要對其他劑量組動物的相同組織進 行組織病理學檢查;通常需要制備骨髓涂片,以便當受試物可能對動物造血系統有影響時進行骨髓檢查。

    給藥結束后,繼續觀察恢復期動物,以了解毒性反應的可逆性和可能出現的遲發毒性;應根據受試物代謝動力學特點、靶器官毒性反應和恢復情況確定恢復期的長短,一般情況下應不少于4周。


(五)伴隨毒代動力學

    重復給藥毒性試驗應伴隨進行藥物毒代動力學試驗,具體內容參照相應指導原則。 


四、結果分析與評價

    重復給藥毒性試驗的Z終目的在于預測人體可能出現的毒性反應。只有通過對試驗結果的科學分析和全面評價才能夠清楚描述動物的毒性反應,并推斷其與人體的相關性。重復給藥毒性試驗結果的分析和評價是重復給藥毒性試驗的必要組成部分。


(一)試驗結果的分析

    分析重復給藥毒性試驗結果,判斷動物是否發生毒性反應及毒性靶器官,描述毒性反應的性質和程度(包括毒性反應的起始時間、程度、變化規律和消除時間),如果有動物死亡應分析死亡原因,確定安全范圍,并探討可能的毒性作用機制。

1. 正確理解試驗數據的意義

    在對重復給藥毒性試驗結果進行分析時,應正確理解均值數據和個體數據的意義。嚙齒類動物重復給藥毒性試驗中組均值的意義通常大于個體動物數據的意義,實驗室歷史背景數據和文獻數據可以為結果的分析提供參考;非嚙齒類動物單個動物的試驗數據往往具有重要的毒理學意義,是試驗動物數量較少、個體差異較大的原因。此外,非嚙齒類動物試驗結果必須與給藥前數據、對照組數據和實驗室歷史背景數據進行多重比較,要考慮文獻數據參考價值有局限性。在分析重復給藥毒性試驗結果時應綜合考慮數據的統計學意義和生物學意義,正確利用統計學假設檢驗有助于確定試驗結果的生物學意義,要考慮具有統計學意義并不一定代表具有生物學意義;在判斷生物學意義時要考慮參數變化的劑量-反應關系、其他關聯參數的改變、與歷史背景數據的比較等因素;分析試驗結果時,須對出現的異常數據應判斷是否由受試物毒性引起并給予科學解釋。


2. 正確判斷毒性反應

    給藥組和對照組之間檢測結果的差異可能來源于受試物有關的毒性、動物對藥物的適應性改變或正常的生理波動,也可能源于試驗操作失誤和動物應激。在分析試驗結果時,應關注參數變化的劑量-反應關系、組內動物的參數變化幅度和性別差異,同時綜合考慮多項毒理學指標的檢測結果,分析其中的關聯和受試物作用機制,以正確判斷藥物的毒性反應。單個參數的變化往往并不足以判斷化合物是否引起毒性反應,可能需要進一步進行相關的試驗。此外,毒代動力學試驗可以為毒性反應和毒性靶器官的判斷提供重要的參考依據。


(二)動物毒性反應對于臨床試驗的意義 

    將重復給藥毒性試驗結果外推至人體時,不可避免地會涉及到受試物在動物和人體內毒性反應之間的差異。首先,不同物種、同物種不同種屬或個體之間對于某一受試物的毒性反應可能存在差異;其次,由于在重復給藥毒性試驗中通常采用較高的給藥劑量,受試物可能在動物體內呈非線性動力學代謝過程,從而導致與人體無關的毒性反應;另外,重復給藥毒性試驗難以預測一些在人體中發生率較低的毒性反應或僅在小部分人群中出現的特異質反應;同時有些毒性反應目前在動物中難以觀察,如頭痛、頭昏、頭暈、皮膚搔癢、視物模糊等。鑒于以上原因,動物重復給藥毒性試驗的結果不一定完全再現于人體臨床試驗。但如果沒有試驗或文獻依據證明受試物對動物的毒性反應與人體無關,在進行藥物評價時必須首先假設人Z為敏感,重復給藥毒性試驗中動物的毒性反應將會在臨床試驗中出現。進行深入的作用機制研究將有助于判斷動物和人體毒性反應的相關性。


(三)綜合評價 

    重復給藥毒性試驗是藥物非臨床安全性研究的有機組成部分,是藥物非臨床毒理學研究中綜合性Z強、獲得信息Z多和對臨床指導意義Z大的一項毒理學試驗。對其結果進行評價時,應結合受試物的藥學特點,藥效學、藥代動力學和其他毒理學的試驗結果,以及已取得的臨床試驗結果,進行綜合評價。對于重復給藥毒性試驗結果的評價Z終應落實到受試物的臨床不良反應、臨床毒性靶器官或靶組織、安全范圍、臨床需重點檢測的指標,以及必要的臨床監護或解救措施。


五、參考文獻 

1.化學藥物長期毒性試驗技術指導原則. 國家藥品監督管理局,2005.3.

2.中藥、天然藥物長期毒性試驗技術指導原則. 國家藥品監督管理局,2005.3.

3.周宗燦. 毒理學基礎. 第二版. 北京醫科大學出版社,2000. 

4.秦伯益. 新藥評價概論. 第二版 人民衛生出版社,1998.

5.Guidance on nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals , ICH /M3(R2) 2009.6.

6.Guideline on repeated dose toxicity, EMA 2010.3.

7.Redbook 2000 IV.C, FDA 2003,2007.

8.Note for guidance on toxicokinetics: The assessment of systemic exposure in toxicity studies, ICH /S3A 2007.


六、注釋

(一)試驗期限的考慮

    試驗期限應與擬開展的臨床試驗期限和上市要求相匹配;通過較短試驗期限的毒性試驗獲得的信息,可以為較長試驗期限的毒性試驗設計提供給藥劑量、給藥頻率、觀察指標等方面的參考;同時,臨床試驗中獲得的信息有助于設計較長試驗期限的動物毒性試驗方案,降低藥物開發的風險。以不同試驗期限的重復給藥毒性試驗支持不同用藥期限的臨床試驗及上市評價時,重復給藥毒性試驗內容都應完整、規范,結果分析評價強調客觀性、注重科學性。

    擬試驗的臨床適應癥如有若干項,應按Z長療程的臨床適應癥來確定重復給藥毒性試驗的試驗期限。


(二)劑量設計的考慮

    劑量設計應考慮之前進行的各項試驗所評價的終點、受試物的理化性質和生物利用度等;局部給藥應保證充分的接觸時間。高劑量應出現明顯毒性反應,或達到Z大給藥量(Maximum Feasible Dose, MFD),或系統暴露量達到臨床系統暴露量的50倍(基于AUC)。如需要在試驗中途改變給藥劑量,應說明劑量調整理由,完整記錄劑量調整過程。


(三)不同情況中藥、天然藥物的試驗要求

    考慮到中藥、天然藥物各類藥物處方來源、立題依據等差別,在具體進行試驗時可參照以下要求進行。這些要求僅是一般要求,應遵循新藥開發的客觀規律,具體試驗結合受試物特點考慮需開展的試驗,進行個性化的設計。

1.未在國內上市銷售的從中藥、動物、礦物等物質中提取的有效成分及其制劑,新發現的藥材及其制劑,新的中藥材代用品、藥材新的藥用部位及其制劑,未在國內上市銷售的從中藥、動物、礦物等物質中 提取的有效部位制成的制劑,未在國內上市銷售的中藥、天然藥物注射劑。以上情況,由于其物質基礎較傳統中藥發生了明顯改變,或應用經驗較少,為全面考察受試物的重復給藥毒性反應情況,應采用嚙齒類和非嚙齒類兩種動物進行重復給藥毒性試驗。

2.未在國內上市銷售的由中藥、天然藥物組成的非注射給藥的復方制劑可先進行一種動物(嚙齒類)的重復給藥毒性試驗,當發現有明顯毒性時,為進一步研究毒性情況,再采用第二種動物(非嚙齒類)進行試驗。若該類處方中含有毒性藥材[見注釋(四)]、無法定標準藥材或有十八反、十九畏等配伍禁忌時,則應進行兩種動物(嚙齒類和非嚙齒類)的重復給藥毒性試驗。天然藥物組成的非注射給藥的復方制劑臨床試驗前采用嚙齒類和非嚙齒類兩種動物進行重復給藥毒性試驗。 

3.改變國內已上市銷售藥品給藥途徑(不包括由非注射劑改為注射劑)的制劑、不改變給藥途徑的非注射給藥改劑型制劑和改工藝制劑,建議增設一個原給藥途徑、原劑型或原工藝的高劑量對照組,先進行一種動物(嚙齒類)的重復給藥毒性試驗。如發現與原給藥途徑、原劑型或原工藝制劑不同的明顯毒性反應或更嚴重的毒性反應,應進行另一種動物(非嚙齒類)的重復給藥毒性試驗。

4.增加新的適應癥或者功能主治的品種如需延長用藥期限或增加劑量者,應結合原品種的申報資料及處方組成的情況,確定是否需進行重復給藥毒性試驗。 


(四)中藥毒性藥材品種

    毒性藥材:系指收入國務院《醫療用毒性藥品管理辦法》的中藥品種。即:砒石、砒霜、水銀、生馬錢子、生川烏、生草烏、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘蟲、紅娘蟲、生甘遂、生狼毒、生藤黃、生千金子、生天仙子、鬧羊花、雪上一枝蒿、紅升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、紅粉、輕粉、雄黃。

    另外,凡在近年來發現的有毒性作用的藥材(原材料)或在復方中含有明顯有毒組分的,均按毒性藥材處理。


七、附錄

(一)試驗期限

支持藥物臨床試驗

Z長臨床試驗期限 重復給藥毒性試驗的Z短期限

嚙齒類動物 非嚙齒類動物

 2周 2周 2周

2周~6個月 同臨床試驗 同臨床試驗

> 6個月 6個月 9個月1、2

支持藥物上市申請

臨床擬用期限 嚙齒類動物 非嚙齒類動物

 2周 1個月 1個月

2周~1個月 3個月 3個月

1個月~ 3個月 6個月 6個月

>3 個月 6個月 9個月1、2


注:

1. 非嚙齒類動物不超過6個月期限的試驗可接受情況: 

當免疫原性或耐受性問題使更長期限的試驗難以進行時;

重復、短期用藥(即便臨床試驗期限6個月以上)的疾病,如偏頭痛、勃起障礙、單純性皰疹等的反復間歇給藥時;

擬用于危及生命的疾?。ㄈ邕M展性疾病、輔助使用的腫瘤化療藥)時。

2.如果兒童為主要擬用藥人群,而已有毒理學或藥理學研究結果提示可能發生發育毒性,應考慮在幼年動物上進行長期毒性試驗。該試驗應采用合適年齡和種系的動物,試驗觀察指標應針對發育方面的毒性,試驗期限犬12個月、大鼠6個月。12個月的犬試驗期限應涵蓋其發育的全過程。這些幼年動物的長期試驗可用于替代標準的長期毒性試驗和單獨的幼年動物試驗。


(二)檢測指標 

項目類別 指標

1.臨床觀察 外觀、體征、行為活動、腺體分泌、呼吸、糞便性狀、給藥局部反應、死亡情況等。

2.攝食量、體重、眼科檢查 

3.體溫和心電圖檢測(非嚙齒動物) 

4.血液學檢測 紅細胞計數、血紅蛋白、紅細胞容積、平均紅細胞容積、平均紅細胞血紅蛋白、平均紅細胞血紅蛋白濃度、網織紅細胞計數、白細胞計數及其分類、血小板計數、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間等。

5.血液生化學檢測 天門冬氨酸氨基轉換酶、丙氨酸氨基轉換酶、堿性磷酸酶、肌酸磷酸激酶、尿素氮(尿素)、肌酐、總蛋白、白蛋白、血糖、總膽紅素、總膽固醇、甘油三酯、γ-谷氨酰轉移酶、鉀離子濃度、氯離子濃度、鈉離子濃度。

6.尿液觀察和分析 尿液外觀、比重、pH值、尿糖、尿蛋白、尿膽紅素、尿膽原、酮體、潛血、白細胞。

7.組織病理學檢查的臟器組織 ⑴需稱重并計算臟器系數的器官 腦、心臟、肝臟、腎臟、腎上腺、胸腺、脾臟、睪丸、附睪、卵巢、子宮、甲狀腺(含甲狀旁腺)1。

⑵需進行組織病理學檢查的組織或器官 腎上腺、主動脈、骨(股骨)、骨髓(胸骨)、腦(至少3個水平)、盲腸、結腸、子宮和子宮頸、十二指腸、附睪、食管、眼、膽囊(如果有)、哈氏腺(如果有)、心臟、回腸、空腸、腎臟、肝臟、肺臟(附主支氣管)、淋巴結(一個與給藥途徑相關,另一個在較遠距離)、乳腺、鼻甲2、卵巢和輸卵管、胰腺、垂體、前列腺、直腸、唾液腺、坐骨神經、精囊(如果有)、骨骼肌、皮膚、脊髓(3個部位:頸椎、中段胸椎、腰椎)、脾臟、胃、睪丸、胸腺(或胸腺區域)、甲狀腺(含甲狀旁腺)、氣管、膀胱、陰道、所有大體觀察到異常的組織、組織腫塊和給藥部位。


注:

1. 僅在非嚙齒類動物稱重。

2. 針對吸入給藥的給藥制劑。

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